O acordo de 4 anos é importante para a GSK, que tem três candidatos a medicamentos oligo na Fase 2 de estudos para hepatite B. É ainda maior para a Wave. E é apenas um dos vários pactos recentes que destacam o rápido aumento de oligonucleotídeos para aplicações terapêuticas e de pesquisa genética.
Provedores de serviços farmacêuticos se preparam para um aumento de oligonucleotídeos
Provedores de serviços farmacêuticos se preparam para um aumento de oligonucleotídeos
No final do ano passado, a GSK anunciou um acordo colocando a plataforma de descoberta e desenvolvimento de oligonucleotídeos da Wave Life Sciences para trabalhar em alvos de drogas identificados pela GSK. Ao licenciar um de seus principais medicamentos em desenvolvimento para a GSK, a Wave conseguiu US$ 170 milhões e pode conseguir mais.
Embora Wave seja uma exceção, a maioria das empresas de descoberta de medicamentos não pode fabricar oligonucleotídeos nos volumes e purezas necessários para uso farmacêutico humano. Mas a maioria das empresas que podem ter anunciado expansões significativas no ano passado em resposta a um aumento antecipado na demanda por moléculas curtas de DNA e RNA.
Alimentado por avanços recentes na química da produção de oligo, esse aumento está indiscutivelmente bem encaminhado. O número de aprovações de medicamentos oligonucleotídeos pela Food and Drug Administration dos EUA disparou, de apenas três entre 1998 e 2013 para uma dúzia a partir de 2016.
Os oligonucleótidos são cadeias de ácidos nucleicos sintetizadas pela ligação de fosforamiditos. Eles são a base de terapias com nomes como antisense e small interfering RNA (siRNA) que funcionam silenciando ou promovendo a degradação do RNA alvo. Os oligos também podem se ligar ao RNA alvo e modular sua função, um mecanismo chamado splicing. E os oligonucleotídeos podem editar adenosinas no RNA para afetar a função e a produção de proteínas.
Enquanto a primeira onda de oligoterapias há cerca de 20 anos tratava de doenças órfãs com populações limitadas de pacientes, os avanços tecnológicos abriram o campo para indicações com grande necessidade de pacientes, como distúrbios do sistema nervoso central (SNC) e câncer.
“Estamos chegando a um momento de ouro”, diz o CEO da Wave, Paul Bolno. “O que você está vendo é que oligonucleotídeos e terapias de RNA em geral são agora apenas como pequenas moléculas e anticorpos – como uma classe formal de medicamentos comercialmente viáveis”.
Vários fabricantes de oligonucleotídeos bem estabelecidos estão se expandindo para atender à demanda atual e futura de empresas farmacêuticas como Wave e GSK.
A Agilent Technologies entrou na arena oligo em 2006 com a aquisição da Synpro em Boulder, Colorado. Dois anos depois, adquiriu o negócio oligo da Dow e o mudou para o Colorado, fazendo várias expansões em Boulder antes de abrir um segundo local, em Frederick, Colorado, em 2019.
A empresa anunciou uma duplicação de capacidade de US$ 150 milhões em Frederick em 2020 e um projeto de US$ 725 milhões que dobrará a capacidade novamente no início deste ano. “Não acho que seja o fim”, diz Brian Carothers, vice-presidente da divisão de ácidos nucleicos da Agilent, sobre os constantes aumentos na capacidade.
Ele diz que o campo oligo evoluiu significativamente desde que a Agilent entrou nele. “Muito tem a ver com melhorias técnicas e tentando entender como obter o ingrediente ativo no local onde ele faz o trabalho.” Ele aponta o desenvolvimento de técnicas que utilizam a N -acetilgalactosamina (GalNAc), um açúcar complexo que disfarça o oligo e permite que ele entre na célula.
“Essa evolução explodiu esse ambiente”, diz Carothers, e levou a oligos que entram no fígado e à pesquisa de medicamentos para câncer e doenças do SNC. O uso de oligonucleotídeos como RNAs guia na edição de genes CRISPR promoveu outro fluxo de investimentos no setor de fornecimento de oligo, acrescenta.
A Agilent fornece oligos para a Alnylam Pharmaceuticals, pioneira em terapias com oligonucleotídeos. Quatro dos cinco ingredientes ativos oligo comercializados que a Agilent fornece são para medicamentos Alnylam. O quinto foi desenvolvido pela Alnylam e adquirido pela Novartis em 2020.
A Bachem, fornecedora de peptídeos farmacêuticos há décadas, começou a trabalhar em oligonucleotídeos em 2018. Daniel Samson, chefe de oligonucleotídeos da Bachem, diz que as sinergias de fabricação entre as duas “marés” deram à empresa um bom começo em oligonucleotídeos.
No ano passado, a Bachem anunciou que gastaria cerca de US$ 760 milhões para construir uma terceira fábrica de peptídeos e oligonucleotídeos na Suíça. A empresa já está gastando cerca de US$ 560 milhões para expandir uma instalação existente em Bubendorf, na Suíça.
De acordo com Samson, a Bachem foi uma das primeiras empresas de serviços farmacêuticos a investir na capacidade de produção de oligo em larga escala e foi a primeira a instalar a cromatografia contínua para purificação.
A sustentabilidade está emergindo como uma fronteira para a inovação na produção de oligonucleotídeos, diz Samson. Com base na síntese de fase sólida padrão da indústria, a Bachem está usando reatores de leito agitado que eliminam a necessidade de bombear reagentes através das colunas do reator e, assim, reduzem o uso de solvente e energia. “É pelo menos igual ou superior em termos de qualidade”, diz Samson. “E é escalável, quase infinito.”
Outro player, a BioSpring, anunciou recentemente a compra de 40.000 m 2 de terreno em Offenbach, na Alemanha, onde planeja um grande aumento de capacidade . A empresa produz oligonucleotídeos em escala de centenas de quilos para desenvolvimento de medicamentos em estágio inicial e fornecimento comercial em uma fábrica em Frankfurt, Alemanha, e será capaz de produzir em escala de toneladas métricas em Offenbach.
O diretor científico da BioSpring, Hüseyin Aygün, diz que a empresa está se expandindo para acomodar projetos à medida que avançam da descoberta para a clínica e comercialização. Haverá também um número crescente de novos projetos que exigem capacidade de produção em maior escala, diz ele.
Além disso, a BioSpring fornece ao setor de edição de genes oligos guia, que requerem processamento químico complexo, diz Aygün. Enquanto a terapêutica antisense e siRNA tem em média entre 16 e 20 nucleotídeos de comprimento, os guias para edição de genes requerem até cerca de 100 nucleotídeos.
A BioSpring está trabalhando com química de fase de solução em algumas aplicações de conjugação pós-sintética – para anexar GalNAc a oligonucleotídeos, por exemplo. Mas a empresa vê a fabricação em fase sólida como o melhor caminho para a produção de oligonucleotídeos, diz Aygün.
Enquanto empresas como BioSpring e Bachem são especialistas, WuXi AppTec é o raro generalista de serviços farmacêuticos envolvido em oligos. Começou a produzir oligonucleotídeos em 2017 e iniciou uma colaboração de síntese com a Regulus Therapeutics no ano seguinte.
WuXi formou recentemente uma divisão, WuXi Tides, que combina serviços de peptídeos e oligonucleotídeos. O grupo coordenará serviços desde a descoberta até a fabricação de medicamentos acabados em quatro locais na China. A WuXi planeja gastar US$ 1,5 bilhão nos próximos 10 anos em um novo local em Cingapura que incluirá a síntese de oligonucleotídeos, e está construindo um complexo em Middletown, Delaware, que formulará oligomedicamentos acabados. A empresa também planeja colocar um quinto site oligo na China.
“Esse mercado tem um enorme potencial”, diz Yu Lu, chefe da divisão Tides.
Lu diz que a força da WuXi em química de conjugação beneficia seus clientes de oligonucleotídeos. “Em nossa unidade de Tianjin, temos uma equipe de pequenas moléculas, oligonucleotídeos e peptídeos, para que possamos lidar com todos esses diferentes estilos de química de conjugação – oligonucleotídeos conjugados com peptídeos ou lipídios, carboidratos, corantes fluorescentes.”
Outro produtor de oligo, a Nitto Avecia, está adicionando uma segunda planta em seu site em Milford, Massachusetts. A empresa espera que a expansão de US$ 190 milhões entre em operação ainda este ano. A empresa também possui fábricas em Cincinnati e Irvine, Califórnia.
A nova capacidade será voltada para a produção de maior volume em estágio posterior, de acordo com Tammy Cooper, vice-presidente de desenvolvimento de negócios da Nitto Avecia. À medida que os oligos se movem para indicações de grandes populações, eles enfrentarão alternativas biológicas e de moléculas pequenas, observa Cooper. “O custo dos produtos será fundamental para o sucesso dos oligos”, diz ela. “Portanto, aumentamos a escala para que você possa obter mais produção pelo tempo que estiver na fábrica.”
Os fornecedores também estão desenvolvendo tecnologia para acomodar inovações de seus clientes da indústria farmacêutica.
A Oligo Factory, lançada em 2006 para atender clientes com projetos em estágio inicial de desenvolvimento, abriu recentemente uma fábrica de 1.200 m 2 em Holliston, Massachusetts. Na mesma época, a empresa recebeu uma quantia não revelada de investimento de empresas como Research Corporation Technologies e BroadOak Capital Partners.
O CEO Chris Boggess diz que a Oligo Factory enfatiza o fornecimento econômico e a adaptação de oligonucleotídeos para novas aplicações. “Desde o início da empresa, construímos nossa própria instrumentação e nosso próprio software e usamos nossa própria experiência em engenharia”, diz ele.
Boggess vê muito espaço para inovação. “Recebi três ligações ontem – uma empresa de terapias pré-clínicas, uma empresa de diagnósticos e uma empresa de ferramentas de ciências biológicas”, disse ele recentemente. “Todos os três querem oligonucleotídeos que nunca foram produzidos na história da síntese de oligo. E podemos dizer: ‘Isso é o que você pode esperar de nós.’ ”
Espera-se muito mais inovação. “Os oligonucleotídeos estão em um estágio inicial”, apesar do número crescente de aprovações de medicamentos, diz John Lepore, vice-presidente sênior e chefe de pesquisa da GSK. “Acho que o campo se abrirá acentuadamente quando quebrarmos a capacidade de fornecer oligos a órgãos como rim, pulmão e coração”.
Carothers, da Agilent, reconhece o potencial para mais crescimento. “Estamos tentando ficar alguns passos à frente”, diz ele. “Como nossa nova instalação entrará em operação no final de 2026, espero que estejamos trabalhando no projeto” para uma expansão adicional.
Fonte: C&EN
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