Pfizer colabora com empresas do setor pela aprovação da FDA

Pfizer colabora com empresas do setor pela aprovação da FDA

A aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA é um momento brilhante para qualquer medicamento e para a empresa que o está lançando no mercado. Mas antes que as moléculas de drogas alcancem esse patamar, elas normalmente percorreram caminhos longos e tortuosos.

O lonafarnib, por exemplo, é o ingrediente ativo do Zokinvy, que o FDA aprovou em 2020 como tratamento para a doença ultrarrara progéria. Ele teve início como um potencial medicamento contra o câncer da Merck & Co. antes de uma empresa diferente o reaproveitar para o novo uso.

A esqualamina, que completou um teste bem-sucedido de Fase 2 como tratamento para a doença de Parkinson, teve menos sucesso quando testada como terapia para câncer e degeneração macular úmida. E o clorito de sódio, em desenvolvimento para tratar a esclerose lateral amiotrófica, agora tem um novo desenvolvedor depois que o original faliu.

As moléculas de drogas rotineiramente passam por muitas dessas voltas e reviravoltas. E a maioria nunca chega ao mercado. Então, para as empresas que as estão desenvolvendo, toda calma é bem-vinda. Seguem três histórias de empresas de biotecnologia que contam com parceiros terceirizados para um pouco de estabilidade: uma fonte sólida de suas moléculas.

A Pfizer é a maior empresa farmacêutica do mundo e sua visibilidade só cresceu nos últimos 2 anos após o lançamento de uma vacina e uma terapia para o COVID-19. Juntos, esses produtos gerarão cerca de US$ 54 bilhões em vendas para a Pfizer este ano.

Menos conhecido é o papel da empresa como fabricante contratado de ingredientes ativos de medicamentos e produtos acabados de outras empresas. E conhecida apenas por alguns seletos é a habilidade especial da Pfizer de sintetizar moléculas esteroides complexas em seu local em Kalamazoo, Michigan.

Mas foi exatamente essa habilidade que trouxe a pequena empresa de biotecnologia Enterin à porta da Pfizer. A Enterin contratou a Pfizer CentreOne, braço de fabricação sob contrato da empresa farmacêutica, para fabricar esqualamina, o ingrediente ativo de uma terapia chamada ENT-01 que a biotecnologia está desenvolvendo para tratar a doença de Parkinson. A Enterin anunciou os resultados de um estudo bem-sucedido de Fase 2b em janeiro e agora está planejando um estudo de Fase 3. Se esse teste e outros ocorrerem conforme o planejado, a Enterin poderá precisar de centenas de toneladas métricas de esqualamina da Pfizer em Kalamazoo.

As raízes da Enterin estão na pesquisa que Michael Zasloff, diretor de ciências da empresa, realizou no início dos anos 1990, quando estava na empresa farmacêutica Magainin Pharmaceuticals. Ele havia descoberto uma família de peptídeos antimicrobianos chamados magainins na pele do sapo com garras africanas, e a busca pelos peptídeos em outros animais levou ele e seus colegas ao tubarão-cachorro.

“Decidimos olhar para um vertebrado que tinha um sistema imunológico muito primitivo, mas também muito resistente”, lembra Zasloff. Enquanto estudava o tubarão, sua equipe encontrou outro antimicrobiano, mas o que os pesquisadores pensaram ser um peptídeo acabou sendo esqualamina, um esteroide com uma estrutura sem precedentes.

Assim começou a obsessão de duas décadas de Zasloff com a esqualamina. A cauda de poliamina da molécula lhe dá uma carga positiva. Ao longo dos anos, ele e seus colegas determinaram que, quando a esqualamina entra nas células, ela se liga às membranas fosfolipídicas carregadas negativamente, deslocando qualquer proteína carregada positivamente que esteja eletrostaticamente ligada lá.

A Magainin tentou capitalizar essa propriedade da esqualamina para tratar câncer e degeneração macular úmida, mesmo depois que Zasloff deixou a empresa para um trabalho acadêmico, mas não obteve sucesso comercial e fechou suas portas em 2009.

Alguns anos depois, um parente de Zasloff foi diagnosticado com doença de Parkinson. Ao pesquisar suas causas, Zasloff descobriu que a neurodegeneração associada à doença está ligada à α-sinucleína, uma proteína carregada positivamente que pode se agregar nos neurônios. Aglomerados densos de α-sinucleína, chamados corpos de Lewy, são uma marca registrada nos cérebros de pessoas afetadas pelo Parkinson.

Na mesma época, Heiko Braak, pesquisador na Alemanha, propôs uma teoria intrigante: em pessoas com doença de Parkinson, a α-sinucleína se acumula primeiro nos neurônios do trato gastrointestinal antes de migrar para o sistema nervoso central. Isso explicaria por que um dos primeiros sintomas do Parkinson é a constipação. “A α-sinucleína se acumula primeiro no intestino, leva ao sintoma de constipação e é seguida por um acúmulo progressivo na medula espinhal, no tronco cerebral e, finalmente, na porção do cérebro que interfere no movimento”, informou Zasloff.

De repente Zasloff viu um novo papel para a esqualamina – como uma droga oral que trataria a doença de Parkinson, deslocando aglomerados de α-sinucleína nas células nervosas do intestino.

Então, em 2016, ele formou a Enterin com Denise Barbut, neurologista e fundadora de várias startups de biotecnologia, e William Kinney, um ex-colega de Magainin, para desenvolver esqualamina para Parkinson. No ano seguinte, a empresa levantou US$ 12,7 milhões em financiamento da série A da New Ventures III e outros investidores.

Kinney conhece bem a esqualamina. Nos primeiros dias de Magainin, ele ajudou Zasloff a extraí-lo do fígado de tubarão, ganhando 100 mg para cada 500 kg de fígado. Ele também desenvolveu a rota sintética original para a esqualamina, um processo de 16 etapas que começa com o bisnorálcool, uma matéria-prima obtida pela fermentação de esteróis de soja.

Naquela época, Kinney comprou bisnorálcool da Pfizer e contratou duas organizações menores de desenvolvimento e fabricação de contratos (CDMOs) para conduzir a síntese. Ash Stevens (agora parte da Piramal Pharma Solutions) completou os primeiros 9 passos, e Sipsy (agora parte da Central Glass) completou os últimos 7 passos.

A síntese funcionou, mas quando Kinney estava na Enterin, ele sabia que não era adequado para produzir esqualamina em escala. “O rendimento não foi o ideal. O processo era complicado e precisava de cromatografia em coluna”, lembra. “Sabíamos que precisávamos melhorar.”

A Pfizer, a fonte do bisnorálcool, foi um parceiro lógico de expansão. A empresa tem uma longa história com compostos esteroides desde a Upjohn, pioneira na fabricação comercial de corticosteroides em Kalamazoo, e há muito tempo é fornecedora de progesterona, testosterona e outros esteroides para empresas farmacêuticas em todo o mundo.

Uma das contribuições da Pfizer foi um novo método de criar a cauda de poliamina da esqualamina e conectá-la à parte esteroide da molécula. A síntese que Kinney desenvolveu usou uma azida para garantir que a amina correta reagisse com o esteroide. Mas a azida era explosiva e criava um subproduto tóxico.

“Não queríamos usar uma azida em escala na fábrica”, afirmou Carl Deering, gerente com 35 anos de experiência em química na Pfizer e empresas predecessoras. Assim, a equipe da Pfizer desenvolveu um método alternativo envolvendo grupos de proteção e desproteção para garantir o acoplamento adequado.

Segundo Kinney, ele ficou impressionado com o trabalho dos cientistas da Pfizer para melhorar a recuperação da esqualamina, que levava até 2 semanas para cristalizar e mais uma semana para filtrar. Por causa da cauda de poliamina, a esqualamina “não sabe se é uma molécula polar ou uma molécula gordurosa”, diz ele, e uma típica cristalização baseada em solvente orgânico resulta em uma bagunça oleosa. Era preciso um pouco de água.

A equipe da Pfizer desenvolveu uma mistura de solventes aprimorada e uma técnica de secagem umidificada que “chegou ao estado de hidratação certo para cristalizar um belo sólido cristalino”, disse Kinney. “Foi uma solução simples, mas quase artística em sua beleza.”

Em mais uma contribuição, a Pfizer está agora se preparando para trazer toda a síntese de esqualamina para o local de Kalamazoo. “Queremos trazer tudo para dentro de casa”, informou Deering.

Atualmente, a Pfizer transforma o bisnorálcool em um material de partida fundamental. A empresa envia esse material para outra empresa de Michigan, Bridge Organics, para conversão no que é chamado de Composto 34, que então volta para a Pfizer para o restante da síntese. Tomando a iniciativa fora de seu contrato com a Enterin, os cientistas do grupo de desenvolvimento de bioprocessos da Pfizer projetaram uma fermentação para produzir um novo material de partida que permitirá à empresa eliminar 2 etapas de síntese.

Ao todo a Pfizer eliminou 3 das 16 etapas e encurtou outras para simplificar a síntese. E a empresa continua a reduzir o desperdício e a melhorar a eficiência. Seu objetivo é criar uma síntese que produza esqualamina a um custo competitivo se for aprovada. “Estamos 100% confiantes de que podemos expandir”, disse Deering.

Kinney e Zasloff afirmaram que ficaram agradavelmente surpresos com a flexibilidade e capacidade de resposta de seus parceiros da Pfizer, características que eles não esperavam da maior empresa farmacêutica do mundo. Eles também gostam do contato direto que têm com os cientistas que trabalham em seu projeto. “Às vezes, com CDMOs não há comunicação de químico para químico”, afirmou Kinney. “Não é assim com a Pfizer.”

E eles estão felizes por terem um “peso pesado” quando chegar a hora de enviar um novo pedido de medicamento (NDA) à Food and Drug Administration dos EUA. “Queremos nos sentir confiantes de que, quando um NDA for enviado, todas as questões regulatórias serão feitas corretamente. Nós nos sentimos confortáveis ​​com a equipe da Pfizer” – finalizou Zasloff.

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